Zoekstrategie


Lees meer

Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van medicamenteuze behandelingen wordt vergeleken met placebo of waarin verschillende anti-epileptica onderling worden vergeleken bij kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd. De uitkomstmaten zijn aanvalsvrijheid en cognitief functioneren. Er is gezocht vanaf 1 januari 1995 in de databases Medline en the Cochrane Library. Er werden zeven artikelen geselecteerd die voldoen aan de volgende selectiecriteria:

  • Het artikel moet antwoord geven op de vraag “wat is de eerste keus medicatie?”
  • Het artikel moet het effect  bekijken op de uitkomstmaten aanvalsvrijheid en cognitieve bijwerkingen.

Samenvatting van de literatuur


Lees meer

In totaal zijn er één Cochrane review, vijf randomized controlled trials (RCTs) en één retrospectieve studie gevonden. Echter de RCTs van Glauser et al. (2010, en 2013) en Masur et al. (2013) beschrijven de resultaten van dezelfde trial.

Ethosuximide, valproaat en lamotrigine

De Cochrane review (Posner et al., 2005) is een update van eerdere versies uit 2003 en 2005 en heeft alleen betrekking op het gebruik van ethosuximide, valproaat en lamotrigine. Andere anti-epileptica worden niet meegenomen. De auteurs onderzochten of er verschillen in effectiviteit zijn tussen de drie anti-epileptica en vergeleken deze middelen onderling of met een placebo in de behandeling van absences bij kinderen en adolescenten. Er werden vijf kleine vergelijkende studies meegenomen. In drie trials werd ethosuximide met valproaat vergeleken, één trial vergeleek lamotrigine met een placebo en één trial vergeleek lamotrigine met valproaat. Een meta-analyse was niet mogelijk vanwege de slechte methodologische kwaliteit van de studies. Ook waren er grote verschillen in de lengte van follow-up. Uit de review blijkt dat ethosuximide, valproaat en lamotrigine veelvuldig gebruikt worden in de behandeling van absences bij kinderen en adolescenten, maar dat er onvoldoende bewijs is om dit gebruik te onderbouwen.

Geen van de studies uit de Cochrane review vond een verschil in effect op aanvallen tussen ethosuximide en valproaat. De betrouwbaarheidsintervallen waren groot, wat de resultaten onnauwkeurig maakt.

Deze uitkomst werd ook in de randomized controlled trial (RCT) van Glauser et al. (Glauser et al., 2010) gezien. Glauser et al. includeerden 453 kinderen met een absence epilepsie in de leeftijd van 2.5 tot 13 jaar in een dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter trial. Hierin werden ethosuximide, valproaat en lamotrigine onderling vergeleken. De uitkomstmaat was de “freedom from failure” rate: het aanvalsvrij zijn waarbij de medicatie niet vanwege bijwerkingen gestopt hoefde te worden. Van de patiënten die ethosuximide gebruikten werd 53% aanvalsvrij, waarbij niet gestopt hoefde te worden met de medicatie. Van de patiënten die valproaat gebruikten was dit 58% (p=0.35). In 2013 publiceerde Glauser et al. (2013) de resultaten van de trial na een follow up tijd van 12 maanden. Er werden vergelijkbare resultaten gevonden, namelijk een aanvalsvrijheid bij 45% met middel ethosuximide, 21% bij lamotrigine en 44% bij valproaat.

De Cochrane review  (Posner et al., 2005) includeerde een kleine studie (n= 29) waarin lamotrigine met placebo werd vergeleken binnen een "response controle design". Dit betreft de studie van Frank et al. (1999). Hieruit kwam dat individuen die lamotrigine gebruikten significant meer kans hebben om aanvalsvrij te worden dan de personen die placebo gebruikten. De follow-up van deze studie was echter slechts vier weken. De studie die lamotrigine met valproaat vergeleek had te weinig power om het verschil in effect aan te tonen tussen beiden.

Behandeling met lamotrigine scoorde in de studie van Glauser et al. (Glauser et al., 2010) significant lager met een freedom from failure rate van 29%. Dit lage getal werd met name veroorzaakt door het hoge percentage waarin de aanvallen niet onder controle konden worden gebracht (ethosuximide 14%, valproaat 12% en lamotrigine 47%).

Als secundaire uitkomstmaat in de studie van Glauser et al. (2010) en Masur et al. (2013) werd het percentage kinderen met aandachtproblemen berekend. Dit was hoger in de valproaatgroep dan in de ethosuximidegroep (49% versus 33 %; OR: 1.95; 95% CI, 1.12 tot 3.41; p=0.03) of de lamotriginegroep (49% versus 24%; OR: 3.04; 95% CI, 1.69 tot 5.49; p<0.001). Er was geen significant verschil tussen de ethosuximidegroep en de lamotriginegroep (p=0.43). Ook na een follow up van 12 maanden werden vergelijkbare resultaten gevonden; valproaat (56%) vs. ethosuximide (29%, p<0.01) en lamotrigine (27%, P<0.001) (Glauser et al., 2013).

Er speelt nog de discussie of ethosuximide gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (GTCS) zou kunnen uitlokken. Zo staat in het Farmacotherapeutisch Kompas 2012 (http://www.fk.cvz.nl/) de waarschuwing: “Bij gecombineerde vormen van epilepsie kan ethosuximide gegeneraliseerde aanvallen provoceren.”

Schmitt et al. (Schmitt et al., 2007) verzamelden retrospectief de gegevens van kinderen met absences. Totaal werden 238 kinderen in deze studie geïncludeerd. Dit waren zowel kinderen met absences in het kader van absence of early childhood (AEC) (n=20; leeftijd <48 maanden; childhood absence epilepsy (CAE): n=111; leeftijd 48-96 maanden) als kinderen met juveniele absence epilepsie (n= 107; leeftijd >96 maanden). Van deze kinderen ontwikkelden 5 van de 113 kinderen ingesteld op valproaatmonotherapie en 1 van de 70 kinderen ingesteld op ethosuximidemonotherapie een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. Van de vijf kinderen met gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen werden er drie geëxcludeerd vanwege een ontoereikende dosis valproaat. Daarnaast ontwikkelden nog acht kinderen ingesteld op combinatietherapie een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. De auteurs concludeerden dat er geen verschil is tussen valproaat en ethosuximide ten aanzien van de kans op gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. Een p-waarde werd niet berekend.

In de hierboven al beschreven studie van Glauser et al. (Glauser et al., 2010) ontwikkelden 3 van de 154 kinderen in de ethosuximidegroep een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval in vergelijking met 4 van de 146 kinderen in de valproaatgroep en 1 van de 146 kinderen in de lamotriginegroep. Ook hier is geen p-waarde berekend, maar de percentages voor ethosuximide en valproaat zijn nagenoeg gelijk. Na een follow-up periode van 12 maanden werden alleen een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval gerapporteerd waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was; namelijk bij twee patiënten die ethosuximide ontvingen en één uit de valproaatgroep.

In 2017 werd opnieuw een update van de Cochrane review uitgebracht waarbij onderzocht werd wat de beste keuze medicatie is voor kinderen en adolescenten tot 16 jaar met typische absence aanvallen (plotseling bewustzijnsverlies en een typisch EEG met gegeneraliseerde spike wave ontladingen in drie cycli per seconde): ethosuximide, valproaat of lamotrigine (Brigo et al., 2017). Er werden drie nieuwe artikelen gevonden (Basu et al., 2005; Huang et al., 2009; Glauser et al, 2013). Door de verschillende onderzoeksmethoden in deze drie studies kon er geen meta-analyse uitgevoerd worden. De studie van Glauser (Glauser et al., 2013) werd al eerder beschreven in deze module. Conclusie is dat valproaat en ethosuximide even effectief zijn en effectiever dan lamotrigine, maar dat op basis van het bijwerkingenprofiel, ethosuximide de voorkeur heeft.

Basu et al. (Basu et al. 2005) onderzochten valproaat versus lamotrigine en er is enkel een abstract gepubliceerd over de resultaten. Hierdoor zijn de onderzoeksopzet en ook het risico op bias onduidelijk. Er werd een relatief risico (RR) gevonden van 1,20 (95%BI: 0,77-1,86) in het voordeel van lamotrigine in aanvalsvrijheid na 12 maanden. De studie van Huang (Huang et al., 2009) vergeleek valproaat met lamotriginemonotherapie bij 48 kinderen met nieuw gediagnosticeerde typische aanvallen. Hier werd een RR van 1.36 (95%BI: 0,86-2,13) in het voordeel van lamotrigine gevonden in aanvalsvrijheid na 12 maanden. Bij twee kinderen trad er een systemische anafylactische rash op tijdens behandeling met lamotrigine waardoor deze kinderen uit de studie werden gehaald.

Gabapentine

De RCT van Trudeau et al. (Trudeau et al., 1996) includeerde 33 kinderen (gemiddelde leeftijd (spreiding): 8 (4 tot 12 jaar)) met een absence epilepsie van de kinderleeftijd in een dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenterstudie. Gabapenine werd vergeleken met een placebo. De gabapentinedosering varieerde tussen 9.7 en 19.1 mg/kg/dag. De primaire uitkomstmaat was het aantal geregistreerde absences omgerekend naar een periode van 12 uur.

Er werd geen verschil gevonden tussen een behandeling met gabapentine of placebo. Alle auteurs, behoudens één, die de studie (Trudeau et al., 1996) uitvoerden waren in dienst van Parke-Davis Pharmaceutical Research of de Warner-Lambert Company.

Levetiracetam

Fattore et al. (Fattore et al., 2011) includeerden 59 kinderen (tussen de 4 en 15 jaar) in een dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenterstudie. 54 kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd en 5 kinderen met een juveniele absence epilepsie werden geïncludeerd. In deze studie werd een verhouding 2 levetiracetam (n=38): 1 placebo (n=21) gehanteerd. De primaire uitkomstmaat was klinische aanvalsvrijheid op dag 13 en aanvalsvrijheid tijdens een EEG met hyperventilatie en aansluitend 24-uurs EEG op dag 14.

9 van de 38 kinderen (23.7%) die zijn ingesteld op levetiracetam werden aanvalsvrij tegenover 1 van de 21 kinderen (4.8%) ingesteld op placebo (p=0.08). De auteurs (Fattore et al., 2011) geven aan dat levetiracetam slechts een matig effect heeft op de behandeling van absences.

Conclusies

Hoog

Het is aangetoond dat behandeling met valproaat of met ethosuximide effectiever is dan behandeling met lamotrigine bij kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd. Het is aannemelijk dat er geen verschil is tussen de effectiviteit van behandeling met ethosuximide en behandeling met valproaat.

(Glauser et al., 2010 en 2013Posner et al., 2005; Brigo et al., 2017) 

 

 Hoog

Het is aangetoond dat behandeling met valproaat meer aanleiding geeft tot het optreden van aandachtproblemen dan behandeling met ethosuximide of lamotrigine. 

(Masur et al., 2013) (Glauser et al., 2010 en 2013    

 

Laag

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met ethosuximide bij kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd geen verhoogde kans geeft op het optreden van gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.

(Glauser et al., 2010 en 2013); Schmitt et al., 2007)

 

Laag

Er zijn aanwijzingen dat levetiracetam effectief is in de behandeling van absence epilepsie van de kinderleeftijd. Het percentage kinderen waarbij levetiracetam effectief is, is laag in vergelijking met het effect van ethosuximide en valproaat. 

(Fattore et al., 2011)