Zoekstrategie


Lees meer

Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de databases Medline en the Cochrane Library. Artikelen werden geselecteerd op basis van de volgende criteria:

  • De studie moet een antwoord geven op de uitgangsvraag. Daarbij moet de studie kijken naar de uitkomstmaten reductie van epileptische aanvallen of complicaties.
  • De studie moet van voldoende kwaliteit zijn (systematische review, randomized controlled trials (RCTs), cohortstudies en case-controlstudies).

Er werd een recente Cochrane review gevonden over het effect van het ketogeen dieet op de reductie van epileptische aanvallen (Martin-McGill et al., 2018).  Dit betreft een update van eerdere reviews ( Levy et al., 2012, Martin et al., 2016). Daarnaast werden een RCT (Kverneland et al., 2018) en een cohortstudie (Kang, et al., 2004) geïncludeerd. 

Samenvatting van de literatuur


Lees meer

In de Cochrane review van Marin- McGill et al (McGill et al 2018) worden voor de update van eerdere Cochrane reviews 11 RCT’s beschreven. Deze studies betroffen 778 patiënten; 712 kinderen en 66 volwassenen. Vanwege de heterogeniteit was een meta-analyse niet mogelijk. De studies rapporteren tot 55% aanvalsvrijheid na 3 maanden bij het klassieke 4:1 dieet en een aanvalsreductie tot 85%. Bij MAD-studies wordt bij kinderen een aanvalsvrijheid tot 25% gemeld en een totale aanvalsreductie tot 60%.Bij volwassenen ligt dit lager, geen aanvalsvrijheid en een reductie tot 35 %. Het klassieke 4:1 dieet leidt tot meer bijwerkingen dan andere dieetvarianten. De eindconclusie van de Cochrane review is dat de studies veel belovend zijn, maar dat de kwaliteit van het bewijs toch laag blijft door het beperkte aantal studies, het beperkt aantal patiënten. Dat geldt dan m.n. voor volwassenen. In deze literatuursamenvatting worden de resultaten van alle losse studies uit de review kort toegelicht.

Neal et al. (Neal et al., 2009) vergelijken het klassieke ketogeen dieet met het Medium Chained Triglyceride (MCT-dieet). Er werden geen verschillen gevonden tussen het MCT- en het klassieke dieet in effect op aanvalsreductie of bijwerkingen.

In de cross-over trial van Kosoff et al. (2008) werden twee verschillende vormen van een aangepast Atkins dieet bij een kleine onderzoekspopulatie (n=20) vergeleken. Hierbij zijn eiwitten, calorieën en vocht niet gelimiteerd. De kinderen werden gerandomiseerd ingedeeld in twee groepen. De ene groep kreeg 10 gram koolhydraten per dag, de andere 20 gram. Na drie maanden werden de groepen gewisseld. Het eindpunt was na zes maanden. De studie liet zien dat er geen significante verschillen waren tussen de twee groepen (uitzondering is meer dan 50% aanvalsreductie na drie maanden). Beide groepen lieten een aanvalsreductie van meer dan 50% of 90% aanvalsreductie zien (range >50%: 10%-60% en range >90%: 0-40%).

Berqvist et al. (2005) vergeleken in een RCT een snel opbouwschema met een geleidelijk opbouwschema voor het klassieke ketogeen dieet bij kinderen (n=45). Er werden geen verschillen gevonden in 50% reductie van aanvallen (58% versus 67%). Een geleidelijk opbouwschema werd wel beter getolereerd.

In de studie van Seo et al. (Seo et al., 2007) werden twee verschillende vetverhoudingen (3:1 versus 4:1) voor het ketogeen dieet vergeleken bij kinderen (n=76). Het dieet met de vetverhouding 4:1 was effectiever, maar de vetverhouding 3:1 was beter te verdragen. Kinderen die goed reageerden op het 4:1 dieet, reageerden na de overgang op het 3:1 dieet ook goed op deze variant. Vanwege de heterogeniteit van de studies was een meta-analyse niet mogelijk. Alle studies lieten minstens bij 38% van de onderzoekspopulatie een 50% aanvalsreductie zien en deze respons werd in ieder geval een jaar behouden. Er werden wel bijwerkingen genoteerd, waaronder gastro-intestinale effecten en slechte tolerantie. Een retrospectieve studie laat zien dat slechts 10% van de onderzoekspopulatie het ketogeen dieet na drie tot zes jaar follow-up nog volhield.

Sharma et al. (2013) deed een studie naar het effect van een gemodificeerd Atkins dieet bij kinderen (2-14 jaar) die dagelijks epileptische aanvallen hadden ondanks het gebruik van tenminste drie anti-epileptica. Het gemodificeerd Atkins dieet is minder restrictief dan het traditionele ketogeen dieet;  er was een onbeperkte eiwit- en vetinname, en er was geen limiet aan de energie- en vochtinname. De koolhydraatinname was beperkt tot <10 gram koolhydraten per dag. De controlegroep kreeg geen voedingsadvies. Er deden 102 kinderen mee, waarvan 50 in de dieetgroep en 52 in de controlegroep. Aanvalscontrole na drie  maanden was het primaire eindpunt van de studie. Na drie maanden was 10% van de patiënten uit de dieetgroep aanvalsvrij versus geen patiënten in de controlegroep. Een aanvalsreductie van 50% werd bereikt in 52% van de dieetpatiënten en bij 11,5% in de controlegroep (p=0,001).

Kverneland et al (2018) heeft in een RCT bij 37 volwassenen met medicatie resistente epilepsie, waarbij minimaal 3 aanvallen per maand optraden, het effect van het MAD onderzocht. Er was 25% aanvalsreductie ten opzichte van de controle groep. Daarbij een grote variatie per patiënt. Niemand werd  aanvalsvrij. Er waren geen belangrijke bijwerkingen.

Complicaties worden in studies onderscheiden in korte termijn (minder dan vier weken) en lange termijn complicaties. In een (kinder)studie naar complicaties door het ketogeen dieet (Kang, et al., 2004) bij 129 patiënten hadden 93 (72.1% ) een aanvalsreductie van 50% of meer. Hiervan stopten 41 kinderen. Bij 18 mensen kwam dit door intolerantie, bij 20 mensen door diverse complicaties en er waren drie drop-outs. Het gaat om een studie bij een gemengde groep, maar het merendeel zijn meervoudig gehandicapte kinderen. 

De belangrijkste korte termijn complicatie was uitdroging (46.5%). Dit kwam door het toepassen van een inmiddels verouderd protocol waarin vochtbeperking werd aanbevolen. Bij 38.8%  waren er gastro-intestinale problemen. Deze gingen over het algemeen weer over. Andere korte termijn complicaties waren infecties (9.3 %), hypercholesterolaemie (14.7%), hypertriglyceridemie (27.1%), HDL (high-density lopoprotein) hypocholesterolaemie (3.9%), hyperuriceamie (26.4%), symptomatische hypoglycaemie (7.0%), hypoproteinaemie (5.4%), magnesium tekort(4.7%), hyponatriëmie (4.7%), hepatitis (2,3%), pancreatitis (één patiënt) en persisterende metabole acidose (één patiënt).

Na vier weken waren de belangrijkste complicaties: osteopenie (14.7%), nierstenen (3.1 %) en ijzergebrek (1.6%).  De meeste complicaties waren van voorbijgaande aard. Vier kinderen (3.1 %) waren overleden. Bij één patiënt was het dieet achteraf gecontra-indiceerd, drie patiënten (meervoudig  complex gehandicapte kinderen) overleden door aspiratie pneumonie.

Sharma et al. (2013) rapporteren alleen de bijwerkingen zonder aan te geven wanneer deze plaatsvonden. Obstipatie werd het meest genoemd (46%), gevolgd door anorexia (18%) en braken (10%). Tevens werden lethargie (6%), longontsteking (4%) en encefalopathie ten gevolge van hyperammoniëmie (2%) genoemd.

Een RCT van Kim et al. uit 2016 vergeleek de aanvalsfrequentie en aanvalsvrijheid na 3 en 6 maanden tussen twee groepen patiënten van 1-18 jaar met refractaire epilepsie, waarbij één groep een gemodificeerd Atkins dieet (MAD) (n=53) kreeg en de andere groep een klassiek ketogeen dieet (KD) (n=51) (Kim et al., 2016). Zowel na 3 als 6 maanden na starten met het dieet werd geen statistisch significant verschil gevonden in de aanvalsfrequentie tussen beide groepen, of in aanvalsvrijheid (17 patiënten in de KD-groep versus 13 patiënten in de MAD-groep; p=0,374), hoewel het percentage aanvallen in de KD-groep wel steeds lager was dan in de MAD-groep.

Bijwerkingen werden door beide patiëntgroepen evenveel gerapporteerd, alleen hypercalciurie kwam vaker voor bij het ketogeen dieet (22 patiënten (43%) versus 12 patiënten (23%); p=0,004), evenals hogere bloed-ketose-levels (niet statistisch significant) (Kim et al., 2016).

Er werd een sub-analyse uitgevoegd met drie verschillende leeftijdscategorieën: 1 tot 2 jaar oud; 2 tot 6 jaar oud en 6 tot 18 jaar oud. Voor de categorie 1 tot 2 jaar oud is er een statistisch significant verschil in aanvalsvrijheid tussen beide dieten na 3 maanden: 9 patiënten (53%) versus 4 patiënten (20%); p= 0,047). Na 6 maanden is dit verschil niet aangetoond (Kim et al., 2016).

Lambrechts et al. hebben in een RCT gekeken naar het effect van een ketogeen dieet (KD) op een afname van tenminste 50% van de aanvalsfrequentie na 4 maanden, in vergelijking tot de gebruikelijke zorg, bij kinderen en adolescenten met refractaire epilepsie (Lambrechts et al., 2017). In de KD-groep hadden 13 patiënten (50%) na 4 maanden een reductie in aanvalsfrequentie van ten minste 50%, tegenover 4 patiënten (18,2%) in de controlegroep (p=0,022). Bij de KD-groep gaat het om 3 patiënten die aanvalsvrij zijn, 3 patiënten met ten minste 90% aanvalsreductie en 7 patiënten met ten minste 50% reductie. In de controlegroep waren er 2 patiënten aanvalsvrij, 1 patiënt met minstens 90% afname en 1 patiënt met minstens 50% afname in aanvalsfrequentie.

Het gemiddelde percentage aanvallen na 4 maanden dieet vergeleken met het aantal aanvallen bij baseline (gemeten gedurende één maand voorafgaand aan de start van het dieet) was bij de KD-groep 56% en bij de controlegroep 99% (p=0,024).

Daarnaast is gekeken naar bijwerkingen middels SIDEAD-scores. De groep met een ketogeen dieet rapporteerde significant vaker gastro-intestinale klachten op twee verschillende meetmomenten (baseline: score: 3,08; na 6 weken: score: 4,08, p=0,015; na 4 maanden: score: 3,14 p=0,021) (Lambrechts et al., 2017).

In een Cochrane review van Martin et al. (Martin et al., 2016) zijn 7 RCTs geïncludeerd die de effecten van het ketogeen dieet of vergelijkbare diëten bij epilepsiepatiënten onderzochten. Het is een update van de Cochrane review van Levy (Levy et al., 2012) en 4 van de 7 RCTs waren al in deze eerdere review geincludeerd. Sharma (Sharma et al., 2013) is een van de 7 RCT’s en in deze literatuursamenvatting apart geïncludeerd en dus gaat het om 2 nieuw geïncludeerde studies uit de review van Martin (Martin et al., 2016): Raju et al. (Raju et al., 2011) en El-Rashidy et al. (El-Rashidy et al., 2013).

Raju et al. (Raju et al., 2011) hebben in een open-label RCT bij 38 kinderen (leeftijd 6 maanden tot 5 jaar oud) met refractaire epilepsie twee varianten van het ketogeen dieet met elkaar vergeleken: 4:1 ratio (n=19) en 2.5:1 ratio (n=19).  Er werd geen significant verschil in aanvalsreductie gevonden (Raju et al., 2011). Na drie maanden was er in 58% (11/19) van de patiënten in de 4:1 KD-groep een afname in aanvalsfrequentie van ten minste 50%; in de 2,5:1 KD-groep was dit bij 63% (12 van de 19) het geval. 26% van de patiënten in de 4:1 KD-groep was aanvalsvrij na drie maanden, tegenover 21% van de patiënten de 2,5:1 KD-groep. Bij beide uitkomstmaten werd echter geen significant verschil gevonden.

In een RCT met 40 kinderen in de leeftijd van 12 tot 36 maanden oud is het gemodificeerde Atkins diet (n=15) vergeleken met een vloeibaar ketogeen dieet (n=10) en met een controlegroep (n=15) (El-Rashidy et al., 2013). Na 3 en 6 maanden was de aanvalsfrequentie bij alle patiënten in de KD-groep afgenomen. In de MAD-groep was er na 3 maanden een afname in aanvalsfrequentie bij 6 patiënten (40%) en na 6 maanden bij 8 patiënten (61,54%). Alle patiënten in de KD-groep hadden een betere score met betrekking tot de ernst van de insulten na zowel 3 als 6 maanden; in de MAD-groep gold dit voor 14 patiënten (93,3%) na 3 maanden voor alle patiënten na 6 maanden. Bij beide uitkomstmaten (aanvalsfrequentie en ernst van de aanvallen) was er een significant verschil met de controlegroep waarbij medicatie werd gecontinueerd zonder dieet.

Zowel Raju (Raju et al., 2011) als El-Rashidy (El-Rashidy et al., 2013) beschrijven als belangrijkste bijwerkingen gastro-intestinale symptomen waaronder diarree, constipatie en braken.

Sharma et al. 2016 (Sharma et al., 2016) hebben een RCT uitgevoerd naar de effecten van een versimpeld gemodificeerd Atkins dieet bij 81 kinderen (2-14 jaar) met refractaire epilepsie. In deze studie werd het versimpeld gemodificeerd Atkins dieet (koolhydraatinname van maximaal 10 gram per dag, speciaal ontwikkeld voor laaggeletterde ouders) vergeleken met een controlegroep zonder dieet interventie. Na 3 maanden rapporteerde de 15% van de experimentele groep aanvalsvrij te zijn en 5% van de controlegroep, geen significant verschil (p=0.26). Een aanvalsreductie van minimaal 50% werd bereikt in 56% van de patiënten die het dieet volgden en bij 8% in de controlegroep (p=0,001). Er worden diverse bijwerkingen beschreven van het versimpeld gemodificeerd Atkins dieet, na twee weken heeft 40% last van obstipatie en 48% van lethargie, deze bijwerkingen zijn na 3 maanden afgenomen tot respectievelijk 17% en 8%.

Volwassenen

Zare et al. (Zare et al., 2017) onderzochten in een RCT de effectiviteit en tolerabiliteit van het gemodificeerd Atkins dieet bij 66 volwassenen met refractaire epilepsie. Het percentage patiënten dat gedurende de studie stopte met het dieet was 35,2%. Dit werd ook in eerdere studies gerapporteerd. Met een ITT-analyse werd na twee maanden een reductie van meer dan 50% in aanvalsfrequentie gevonden bij 35,3% (n=12) patiënten in de interventiegroep, en bij geen patiënt in de controlegroep. In beide groepen bleek geen van de patiënten aanvalsvrij te worden.

In een open-RCT met 75 volwassenen met focale epilepsie (>16 jaar) van Kverneland et al. 2018 is het effect van het gemodificeerd Atkins dieet vergeleken met normale eetgewoontes (Kverneland et al., 2018). Er is gekeken naar de effectiviteit van het dieet op de aanvalsfrequentie tijdens baseline en na 12 weken. Er werd geen verschil gevonden in aanvalsfrequentie tussen de groepen na de interventie (p=0,21), geen van de patiënten werd aanvalsvrij. Er werd wel een significant verschil gevonden in het relatieve risico van 25% aanvalsreductie tussen de dieetgroep en de controlegroep (p=0,03).

Kverneland et al (2018) heeft in een RCT bij 37 volwassenen met medicatie resistente epilepsie, waarbij minimaal 3 aanvallen per maand optraden, het effect van het MAD onderzocht. Er was 25% aanvalsreductie ten opzichte van de controle groep. Daarbij een grote variatie per patiënt. Niemand werd  aanvalsvrij. Er waren geen belangrijke bijwerkingen

Conclusies

 

Laag GRADE

Het is aannemelijk dat het ketogeen dieet bij kinderen met therapieresistente epilepsie, die het dieet na drie maanden nog gebruiken, meer aanvalsreductie (meer dan 50%) oplevert ten opzichte van geen dieet.

(Sharma et al., 2013, Neal et al., 2008; Sharma et al., 2016; Lambrechts et al., 2017)

 

Laag GRADE

Er lijkt geen statistisch significant verschil te zijn in het afnemen van de aanvalsfrequentie of het bereiken van aanvalsvrijheid tussen het gemodificeerd Atkins dieet en het klassieke ketogeen dieet bij jonge patiënten met epilepsie.

(Kim et al., 2016)

 

Laag

GRADE

Er lijkt geen statistisch significant verschil te zijn in het afnemen van de aanvalsfrequentie of het bereiken van aanvalsvrijheid tussen het gemodificeerd Atkins dieet en het klassieke ketogeen dieet bij jonge patiënten met epilepsie.

(Kim et al., 2016)

 

Laag GRADE 

Ketogeen dieet of Atkins dieet lijkt gepaard te gaan met bijwerkingen als gastro-intestinale problemen (diarree, obstipatie, braken), maar ook hypertriglyceridemie, osteopenie, hypercalciurie en lethargie worden genoemd als bijwerkingen/complicaties.

Kang et al., 2004Raju et al., 2011El-Rashidy et al., 2013Sharma et al., 2013; Sharma et al., 2016Kim et al., 2016Lambrechts et al., 2017 

 

Volwassenen

Niveau van bewijs is verlaagd vanwege het kleine aantal geïncludeerde patiënten.

Laag Grade

Het gemodificeerde Atkinsdieet  in aanvulling op de gebruikelijke zorg zou bij volwassenen met refractaire epilepsie kunnen leiden tot een afname in aanvalsfrequentie in vergelijking met geen dieet.

(Zare et al., 2017);  (Kverneland et al., 2018)

 

Laag GRADE  

 Ketogeen dieet of Atkins dieet lijkt gepaard te gaan met bijwerkingen als gastro-intestinale problemen (diarree, obstipatie, braken), maar ook hypertriglyceridemie, osteopenie, hypercalciurie en lethargie worden genoemd als bijwerkingen/complicaties.

Kang et al., 2004; Raju et al., 2011; El-Rashidy et al., 2013; Sharma et al., 2013; Sharma et al., 2016; Kim et al., 2016; Lambrechts et al., 2017