Overwegingen

De werkgroep neemt de NICE-aanbevelingen over met een aanvulling. Tijdens de zwangerschap neemt de klaring van alle anti-epileptica toe. Maar vooral bij het gebruik van lamotrigine en oxcarbazepine in monotherapie wordt als gevolg van inductie van de glucuronidering een forse daling van de spiegels gezien. Dit heeft een verhoogd risico op epileptische aanvallen tot gevolg. Lamotrigine is in dit opzicht het meest onderzocht, zowel bij zwangere vrouwen met epilepsie als bij zwangere vrouwen met een bipolaire stoornis (Clark, 2013).  De mate waarin zwangerschap de farmacokinetiek van lamotrigine beïnvloedt is onvoorspelbaar door een grote mate van individuele variatie. Een daling van de lamotriginespiegel onder 65% van de waarde van de spiegel voor de zwangerschap is een significante voorspeller voor een toename van de aanvalsfrequentie (Pennell et al., 2008). Bij vrouwen met een zwangerschapswens die lamotrigine gebruiken, moet daarom vóór de conceptie de serumspiegel  worden vastgelegd als uitgangswaarde. Vervolgens moet de serumspiegel minimaal maandelijks gecontroleerd worden en zo nodig kan de dosering lamotrigine worden aangepast. Men kan eventueel het type aanvallen mee laten wegen in de beslissing over een meer agressief dan wel terughoudend beleid wat betreft het ophogen van de lamotrigine. Na de bevalling keert de lamotrigineklaring meestal binnen twee weken weer terug naar de situatie van voor de zwangerschap. Daarom zal na de zwangerschap opnieuw tijdig gekeken moeten worden of de dosering moet worden aangepast.

Het maandelijks bepalen van spiegels gedurende de zwangerschap kan ook overwogen worden voor levetiracetam. Een recente retrospectieve studie naar de klaring van anti-epileptica en aanvalsfrequentie gedurende de zwangerschap bij vrouwen met epilepsie vond een toename van de gemiddelde piek klaring van 191% voor lamotrigine en van 207% bij levetiractam. Hierbij bedroeg het percentage patiënten met een aanvalstoename tijdens de zwangerschap  38%  bij monotherapie lamotrigine en 47% bij monotherapie levetiracetam (Reisinger et al., 2013). In totaal onderzocht men in deze studie 15 zwangerschappen op monotherapie levetiracetam. Door het retrospectieve karakter van de studie was er geen gestandaardiseerde tijd tussen bloedafname en inname van de medicatie, wat de uitkomsten beïnvloed kan hebben. Dosering werd door de behandelaar aangepast indien dit nodig werd geacht. Eerder werd in 2 studies bij 15 (Tomson et al., 2007) en 21 (Westin et al., 2008) zwangerschappen een significante daling van de plasmaconcentraties gedurende de zwangerschap gezien van 40-60 % aan het eind van de zwangerschap in vergelijking met de uitgangswaarde voor of na de zwangerschap. In deze studies werd niet gekeken naar een eventueel effect op de aanvalsfrequentie.  

Een subcommissie van de American Academy of Neurology en de American Epilepsy Society verrichtte een systematische review van relevante artikelen betreffende teratogene effecten van anti-epileptica in de periode januari 1985 en juni 2007 (Harden et al., 2009). Zij concludeerden dat in utero blootstelling aan valproaat waarschijnlijk een verhoogde kans geeft op neurale buisdefecten en aangezichtsspleten. Mogelijk is ook de kans op hypospadie verhoogd. Daarnaast is er waarschijnlijk een negatief effect op de cognitieve ontwikkeling van het kind vergeleken met kinderen die niet blootgesteld zijn aan valproaat. Blootstelling aan fenytoïne draagt mogelijk bij aan een verhoogde kans op een gespleten gehemelte bij het kind. Er is mogelijk een verhoogde kans op een slechte cognitieve ontwikkeling ten opzichte van kinderen die niet blootgesteld zijn aan fenytoïne. Carbamazepine blootstelling in utero geeft mogelijk een verhoogde kans op een posterieure gehemeltespleet. Het middel geeft waarschijnlijk geen verhoogd risico op een slechte cognitieve uitkomst. Fenobarbitalblootstelling in utero draagt mogelijk bij aan congenitale hartafwijkingen. Het middel is mogelijk geassocieerd met een slechte cognitieve uitkomst bij jongetjes. 

Recent Deens onderzoek vond een associatie tussen maternaal gebruik van valproaat gedurende de zwangerschap door vrouwen met epilepsie en een significant verhoogd risico op een autisme spectrum stoornis bij de 432 hieraan blootgestelde kinderen (Christensen et al., 2013).

Onderzoek naar de functionele ontwikkeling (cognitief, motorische vaardigheden, sensorisch en gedrag) op de leeftijd van 3-6 jarige kinderen die in utero aan valproaat of lamotrigine waren blootgesteld laat verschillen zien tussen deze groep kinderen en de controle groep. De aan valproaat blootgestelde groep laat het grootste aantal ontwikkelingsstoornissen zien, maar ook de aan lamotrigine blootgestelde kinderen scoorden lager op motorische en sensorische gebied. Er waren bij deze groep geen problemen wat betreft aandacht en gedrag (Rihtman et al., 2013).  

In 2013 werd een prospectieve cohortstudie gepubliceerd, waarin de kinderen van vrouwen met epilepsie en anti-epilepticagebruik gedurende de zwangerschap (n=243) én kinderen van vrouwen zonder epilepsie en medicatie (n=285) longitudinaal werden gevolgd en onderzocht op ontwikkelingsstoornissen (Bromley et al., 2013). Er werd een verhoogd risico op ontwikkelingsstoornissen gevonden bij kinderen blootgesteld aan monotherapie valproaat (6/50, 12%) en bij kinderen blootgesteld aan polytherapie met valproaat (3/20, 15%) vergeleken met de controlegroep kinderen (4/214, 1,87%). Autismespectrumstoornis was de meest voorkomende diagnose. Er werd geen significante toename gevonden bij kinderen blootgesteld aan carbamazepine (1/50) of lamotrigine (2/30).

 

Veiby et al publiceerden in 2013 (Veiby et al., 2013) de resultaten van een prospectieve studie naar de ontwikkeling van in utero aan anti-epileptica blootgestelde kinderen (n=333). De onderzoekers maakten gebruik van data uit de voortgaande en prospectieve Noorse moeder en kind cohort studie, waarbij de verschillende domeinen door de moeder werden gescoord met behulp van gestandaardiseerde methodes. Op de leeftijd van 18 maanden hadden de in utero blootgestelde kinderen een toegenomen risico op abnormale scores voor grove motorische vaardigheden (7,5% versus 2,9% en autistiforme kenmerken (3,5% versus 0,9%) vergeleken met kinderen van ouders zonder epilepsie. De aan anti-epileptica blootgestelde kinderen hadden ook een toegenomen risico op congenitale malformaties (6,1% versus 2,9%) maar exclusie van congenitale malformaties beïnvloedde niet het risico op een ongunstige ontwikkeling. Kinderen van vrouwen met epilepsie zonder gebruik van anti-epileptica hadden geen verhoogd risico. Kinderen van vaders met epilepsie scoorden in het algemeen binnen de normale range.

 

Vanwege het feit dat de recente onderzoeken suggereren dat het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij in utero blootstelling aan valproaat groter is dan eerder werd aangenomen, is door het Verenigd Koninkrijk verzocht aan het Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee (PRAC) van de European Medicines Agency (EMA)  om nog eens te kijken naar de balans tussen voor- en nadelen van valproaatgebruik voor zijn verschillende geautoriseerde indicaties. De PRAC heeft vervolgens sterkere beperkingen ten aanzien van het gebruik van valproaat aanbevolen. Men adviseert om valproaat niet te gebruiken voor de behandeling van epilepsie of bipolaire stoornissen bij meisjes en vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden tenzij andere behandelingen ineffectief zijn gebleken of niet getolereerd worden. Vrouwen voor wie valproaat de enige optie is na verschillende andere behandelingen te hebben geprobeerd, zouden effectieve contraceptie moeten gebruiken en de behandeling zou gestart en gesuperviseerd moeten worden door een arts ervaren in de behandeling van deze aandoeningen. Vrouwen die valproaat voorgeschreven hebben gekregen zouden niet moeten stoppen met deze medicatie zonder eerst de behandelend arts te hebben geconsulteerd.

 

De PRAC beveelt aan om aan vrouwen die valproaat krijgen voorgeschreven educatieve materialen te  verstrekken om hen te informeren over deze risico’s. Artsen zullen op regelmatige basis de behandeling van vrouwen en meisjes moeten herzien, inclusief gedurende de puberteit en wanneer een vrouw van plan is om zwanger te worden. Deze aanbevelingen van de PRAC zijn naar de Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human (CMDh) gestuurd, die de verscherpte aanbevelingen heeft onderschreven. 

Naar aanleiding hiervan hebben de commissie Europese Zaken van de Internationale Liga tegen Epilepsie (CEA – ILAE) en de Europese Academie van Neurologie (EAN) een task force aangesteld om een richtlijn op te stellen ten aanzien van gebruik van valproaat door meisjes en vrouwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd. De conclusie van deze task force luidt als volgt (Tomson et al., 2015):

  • Waar mogelijk moet valproaat gemeden worden voor gebruik door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
  • De keuze voor behandeling van vrouwen en meisjes in de vruchtbare leeftijd met valproaat dient een gedeelde beslissing te zijn tussen clinicus en patiënte en waar van toepassing de vertegenwoordigers van de patiënte. In deze discussie dient een zorgvuldige afweging plaats te vinden van risico’s en voordelen van redelijke behandelopties voor het type aanvallen of epilepsiesyndroom.
  • Voor aanvallen (of epilepsiesyndromen) waar valproaat de meest effectieve behandeloptie is, dienen het risico en de voordelen van valproaat en andere behandelopties te worden besproken.
  • Valproaat dient niet te worden voorgeschreven als eerste keus behandeling bij een focale vorm van epilepsie.
  • Valproaat kan worden voorgesteld als eerste keus behandeling voor epilepsiesyndromen waar het de meest effectieve behandeling voor is, inclusief genetisch gegeneraliseerde syndromen geassocieerd met tonisch-clonische aanvallen.
  • Indien valproaat als meest geschikte optie wordt overwogen moet elke vrouwelijke patiënt alsmede de ouders van een jonge vrouwelijke patiënt volledig geïnformeerd worden over de risico’s verbonden aan het gebruik van valproaat tijdens de zwangerschap zowel als alternatieve behandelopties.
  • Valproaat dient bij meisjes en vrouwen in de vruchtbare leeftijd voorgeschreven te worden in de laagste effectieve dosering, zo mogelijk in een dosering niet hoger dan 600 mg/dag, hoewel soms hogere doses nodig kunnen zijn om controle van de aanvallen te bereiken.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen zwangerschap plannen en doorgaan met gebruik van valproaat dienen effectieve anticonceptie te gebruiken of er anderszins voor zorgen dat een ongeplande zwangerschap vermeden kan worden.
  • Het is in het algemeen niet verstandig om van valproaat naar een andere methode van behandeling te switchen bij vrouwen die ontdekken dat zij zwanger zijn geworden onder valproaatgebruik.
  • Vrouwen moeten geïnformeerd worden over de mogelijkheden en beperkingen van prenatale screening. Belangrijke aangeboren afwijkingen kunnen hierdoor gedetecteerd worden, maar het geeft geen uitsluitsel ten aanzien van cognitieve ontwikkeling.
  • Valproaat kan worden voorgesteld als een eerste lijns behandeling in situaties waar zwangerschap hoogst onwaarschijnlijk is (bijvoorbeeld bij significante intellectuele of fysieke handicap).
  • Vrouwen en meisjes die valproaat gebruiken hebben een regelmatige follow-up nodig met voortdurende aandacht voor de meest geschikte behandeloptie.

Van de nieuwere anti-epileptica is het meest bekend over het gebruik van lamotrigine tijdens de zwangerschap. Levetiracetam lijkt net als lamotrigine een relatief laag risico op congenitale afwijkingen te geven.

Een prospectieve studie door het UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register vond een laag risico voor aangeboren afwijkingen bij gebruik van levetiracetam monotherapie in de zwangerschap bij een totaal van 304 blootgestelde zwangerschappen (Mawhinney et al., 2013). Een ander vergelijkend onderzoek naar de cognitieve - en taal ontwikkeling van kinderen blootgesteld in utero aan levetiracetam of valproaat, vond betere resultaten in de groep kinderen blootgesteld aan levetiracetam (Shallcross et al., 2014). Wat betreft andere nieuwe anti-epileptica zijn nog onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik in monotherapie.

De North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry vond een associatie tussen topiramaat en zonisamide gebruik en een daling van het geboorte gewicht en de gemiddelde lengte bij neonaten na intrauterine blootstelling aan deze middelen (Hernández-Díaz et al., 2014). In deze prospectieve studie werden de gegevens van 347 zwangerschappen op monotherapie topiramaat en 98 zwangerschappen op monotherapie zonisamide vergeleken met 1581 zwangerschappen op monotherapie lamotrigine. Het is bekend dat zowel topiramaat als zonisamide een daling van het gewicht kunnen geven bij volwassenen.

Over het gebruik van gabapentine gedurende de zwangerschap verscheen een prospectieve studie welke 223 zwangerschappen met intra-uteriene blootstelling aan gabapentine vergeleek met evenzoveel zwangerschappen zonder gebruik van dit middel. Gabapentine werd voorgeschreven zowel voor de indicatie pijn als epilepsie of psychiatrie. Men vond een vergelijkbaar percentage aangeboren afwijkingen tussen wel of niet aan gabapentine blootgestelde zwangerschappen. Wel gaf gabapentine gebruik een toegenomen risico op een laag geboorte gewicht en vroeggeboorte (Fuji et al., 2013). 

In een publicatie van EURAP (European Register of Antiepileptic drugs and Pregnancy) (Tomson et al., 2011) worden de uitkomsten beschreven van meer dan 3900 zwangerschappen van vrouwen die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan één van de vier veelgebruikte anti-epileptica in monotherapie, namelijk carbamazepine, lamotrigine, valproaat of fenobarbital. Zie ook tabel 1. 

Tabel 1. Tomson et al. (Tomson et al., 2011): aantal kinderen met malformaties bij  monotherapie carbamazepine, lamotrigine, fenobarbial en natriumvalproaat gestratificeerd naar dosering (mg/dag).

Anti-epilepticum, dosis (mg)

N (populatie)

Aangeboren afwijkingen tot 12 maanden

Aanvalsvrij

 

 

N

%

95% CI

N

%

Carbamazepine

 

 

 

 

 

 

<400

148

5

3.4

1.11-7.71

95

64

400 <1000

1047

56

5.3

4.07-6.89

699

67

≥1000

207

18

8.7

5.24-13.39

129

62

Lamotrigine

 

 

 

 

 

 

<300

836

17

2.0

1.19-3.24

562

67

≥300

444

20

4.5

2.77-6.87

303

68

Phenobarbital

 

 

 

 

 

 

<150

166

9

5.4

2.51-10.04

117

71

≥150

51

7

13.7

5.70-26.26

35

69

Valproate

 

 

 

 

 

 

<700

431

24

5.6

3.60-8.17

306

71

≥700 <1500

480

50

10.4

7.83-13.50

316

66

≥1500

99

24

24.2

16.19-33.89

63

63

Het primaire eindpunt was de aanwezigheid van (ernstige) aangeboren afwijkingen. Bij alle vier de middelen blijkt een sterk verband te bestaan tussen hoogte van de dosering en de kans op aangeboren afwijkingen. Maar tussen de middelen bestaan ook grote verschillen. Zo geeft een hoge dosering valproaat (>1500 mg/dag) 24% kans op een kind met een aangeboren afwijking. Bij een lage dosering lamotrigine (<300mg/dag) is die kans 2% en bij een lage dosering carbamazepine (<400mg/dag) 3.4%.  Een lage dosering valproaat (<700mg/dag) geeft een kans van 5.6% op aangeboren afwijkingen in de studie, wat vergelijkbaar is met het risico van 5.3% bij gebruik van de middelste dosering carbamzepine (≥400 tot <1000 mg/dag) en het risico van 4.5% bij gebruik van de hoogste dosering lamotrigine (≥300mg/dag). Uit deze studie blijkt ook dat het spectrum van aangeboren afwijkingen per middel vrij breed is en deels overlapt.

In 2015 verrichtten Alsaad et al. een systematische review en meta-analyse van alle studies die rapporteren over vrouwen die blootgesteld zijn aan topiramaat gedurende de zwangerschap (Alsaad et al., 2015). Er worden 7 niet-overlappende studies gevonden die het risico op lip- en gehemeltespleten geassocieerd met blootstelling aan topiramaat in de eerste 3 maanden van de zwangerschap evalueren, zes cohortstudies en één casecontrolstudie. Deze meta-analyse bevestigt dat blootstelling aan topiramaat geassocieerd is met een zes maal verhoogd risico op lip- en gehemeltespleten.

Het medisch geboorteregister in Noorwegen, waarin elke zwangerschap vanaf 12 weken wordt geregistreerd, vormt de basis voor de studie door Veiby et al. naar het risico op foetale groeiachterstand en geboorteafwijkingen bij kinderen die in utero zijn blootgesteld aan oudere en moderne anti-epileptica (Veiby et al., 2014). 2600 kinderen geboren na maternaal anti-epileptica gebruik tijdens de zwangerschap werden vergeleken met 771.412 niet-blootgestelde kinderen van moeders zonder epilepsie. Er wordt een toegenomen risico op microcephalie, laag geboorte gewicht en mogelijk ook geboorteafwijkingen gevonden bij gebruik van topiramaat. Gebruik van lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine en levetiracetam lijkt relatief veilig, maar verder onderzoek hiernaar is noodzakelijk. Valproaat was het enige middel dat in monotherapie geaccosieerd was met een significant risico, vooral bij moeders met een eerder kind met aangeboren afwijkingen. De malformatieratio bij gebruik van polytherapie was lager dan eerder gerapporteerd, mogelijk ten gevolge van een verschuiving naar gebruik van de nieuwere anti-epileptica.

Baker et al. publiceerden in 2015 een studie naar de relatie tussen het IQ van het kind en het door de moeder gebruikte antiepilepticum (Baker et al., 2015). Deze prospectieve observationele studie concludeert dat kinderen die blootgesteld zijn aan maternale doses valproaat>800 mg per dag, op de schoolgaande leeftijd significant slechter scoren ten aanzien van cognitie dan de kinderen uit de controlegroep of kinderen blootgesteld aan lamotrigine en carbamazepine. De al eerder gerapporteerde achterstanden bij jonge kinderen blootgesteld aan valproaat uit dit cohort namen niet af met de leeftijd.

Het verhoogde risico op een neurologische ontwikkelingsstoornis na in utero blooststelling aan valproaat werd bevestigd in een Cochrane review (Bromley et al. 2014). Ook hier vond men slechtere scores zowel op de peuterleeftijd als op schoolgaande leeftijd. Er werden geen aanwijzingen gevonden dat in utero blootstelling aan carbamazepine gerelateerd is aan een verhoogd risico op een neurologische ontwikkelingsstoornis.

Een EURAP-studie naar de relatie tussen anti-epileptica en intra-uterine dood (Tomson et al. 2015) rapporteert als belangrijkste risicofactoren bij vrouwen met epilepsie, de maternale blootstelling aan polytherapie met anti-epileptica en de aanwezigheid van belangrijke congenitale afwijkingen bij tenminste één van de ouders.

Het effect van foliumzuursuppletie op teratogeniciteit van anti-epileptica is nooit onderzocht in gerandomiseerde en gecontroleerde studies, waarbij foliumzuuraanvulling wordt vergeleken met placebo of waarbij een hoge dosis wordt vergeleken met een lage dosis foliumzuur. Huidige professionele richtlijnen zijn vaak gebaseerd op de aanname dat teratogene mechanismen van anti-epileptica identiek zijn aan de pathogene mechanismen van idiopathische aangeboren afwijkingen. Hier is echter geen bewijs voor (Jentink, et al, 2010; MRC Vitamin Study Research Group, 1991). Recente dierexperimentele onderzoeken en humane observationele data van de EURAP-studie laten een mogelijk ongunstig effect van foliumzuur op de zwangerschapsuitkomst zien (Marean, et al., 2011; Tomson et al., 2011). Daarom wordt aan vrouwen die anti-epileptica gebruiken en een actuele zwangerschapswens hebben, geadviseerd om foliumzuur te gebruiken in een dosering van 0.4 of 0.5 mg per dag, zoals gebruikelijk voor alle vrouwen in Nederland. Een hogere dosering foliumzuur (5mg/ dag) wordt alleen geadviseerd als een eerder kind een neurale buisdefect, een aangetoonde foliumzuur deficiëntie of een foliumzuur afhankelijke aandoening, zoals hyperhomocysteïnemie, heeft.

In een Cochrane review uit 2016 werden 50 studies geïncludeerd die de effecten van prenatale blootstelling aan anti-epileptica op de prevalentie van congenitale afwijkingen bij het kind onderzochten (Weston et al., 2016). De belangrijkste resultaten die in de review worden beschreven zijn dat kinderen die tijdens de zwangerschap blootgesteld worden aan anti-epileptica een verhoogd risico lopen op malformaties in vergelijking tot kinderen van vrouwen zonder epilepsie, of van vrouwen met epilepsie maar zonder medicatiegebruik tijdens de zwangerschap. Dit is onderzocht voor carbamazepine, fenobarbital, fenytoine, topiramaat en valproaat. Lamotrigine liet geen verhoogd risico op malformaties zien. Dit gold ook voor gabapentine, levetiracetam, oxcarbazepine, primidone en zonisamide, maar dit is gebaseerd op beperkte onderzoeksdata en daardoor met minder zekerheid te stellen.

Kinderen blootgesteld aan valproaat hadden het hoogste risico op malformaties (10,93%; 95%BI: 8,91-13,13). Hierbij kwamen significant vaker specifieke malformaties voor zoals neurale buis afwijkingen, cardiale, oro-faciale/craniofaciale, skelet- en ledemaatafwijkingen dan bij andere anti-epileptica. Bij fenobarbital kwamen vaker cardiale afwijkingen voor. Alleen bij valproaat werd een dose-respons relatie aangetoond.

EURAP (European Register of Antiepileptic drugs and Pregnancy) verzamelt in Nederland gegevens betreffende zwangerschap en het gebruik van anti-epileptica. EURAP is onderdeel van het zwangerschapsregister pREGnant. Zwangerschappen die voor het einde van de 16e zwangerschapsweek worden aangemeld kunnen prospectief worden geïncludeerd. Zwangerschappen aangemeld in een latere fase worden retrospectief opgenomen en apart geanalyseerd. E-mail: eurap@lareb.nl, telefoon: 073-6469700 (vraag naar medewerker van het EURAP-pREGnantonderzoek).

Economische evaluatie

Een economische evaluatie van Jentink et al. (Jentink et al., 2012) is bruikbaar. Deze studie laat zien dat carbamazepine een kosteneffectieve behandeling is bij zwangere vrouwen ten opzichte van lamotrigine als ook teratogeniteit in acht wordt genomen. Voor de beoordeling van de studies wordt verwezen naar de evidence tabel onder ‘economisch evaluatieonderzoek’ in de bijlagen.