Zoekstrategie


Lees meer

Er is gezocht naar literatuur waarin effectiviteit van generieke middelen en specialités wordt vergeleken bij volwassenen en kinderen, met aanvalsfrequentie en bijwerkingen als uitkomstmaat. Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uiteindelijk werden drie relevante artikelen geselecteerd. Het betreft systematische reviews van studies gepubliceerd tussen januari 1984 en augustus 2009 (Kesselheim et al., 2010) en tussen januari 1980 en oktober 2010 (Yamada & Welty, 2011). Daarnaast werd een crossover studie gevonden (Kesselheim et al., 2016).

Samenvatting van de literatuur


Lees meer

De twee systematische reviews (Kesselheim et al., 2010; Yamada & Welty, 2011) analyseren zowel randomized controlled trials (RCTs) als observationele studies. Alleen bij de RCTs wordt een directe uitkomstmaat, de reductie in aanvalsfrequentie, gebruikt. In Yamada and Welty (2011) wordt een viertal RCTs geïncludeerd met aanvalsfrequentie als uitkomstmaat. In Kesselheim et al. (2010), worden naast deze vier RCTs, nog drie extra RCTs geïncludeerd, en tevens een meta-analyse uitgevoerd (zie tabel 1). In alle gevallen gaat het om patiënten van 10 jaar en ouder met overwegend therapiegevoelige stabiele epilepsie. Zes van de zeven RCTs zijn cross-over studies waarin patiënten in opeenvolgende periodes zowel de interventie- als controlebehandeling ondergaan. Specialités worden vergeleken met de corresponderende generieke middelen, tegretol versus carbamazepine (vier studies), dilantin versus fenytoïne (epsolin, eptoin en epileptin; één studie), Depakine versus valproaat (één studie), en een specialité versus een generieke formulering van sustained release carbamazepine (één studie). Het gaat om kleine studies (10-64 deelnemers) gepubliceerd tussen 1986 en 1997, met relatief korte studieduur variërend  van 3 dagen per studiearm (één studie), tot 3 à 6 weken (vier studies), en 3 maanden (twee studies).

Aanvalsreductie

In geen van de RCTs was er sprake van een statistisch significant verschil in effectiviteit tussen specialité en corresponderend generiek middel. Een meta-analyse van de zeven RCTs (zie tabel 1) laat eveneens geen verschil in effectiviteit zien (OR: 1.0; 95% BI: 0.7-1.4). Dit beeld verandert niet na exclusie van de RCTs met lage studiekwaliteit (OR: 1.2; 95% BI: 0.6-2.2), of exclusie van studies met een follow-up duur van minder dan vier weken (OR: 0.8; 95% BI: 0.5-1.2). Geen van de studies maakt melding van veiligheidsissues of ernstige bijwerkingen bij het gebruik van generieke middelen.

Opmerking: Effectiviteit is gebaseerd op een vergelijking van het percentage patiënten waarin sprake was van tenminste één epileptische aanval.

Bewijskracht

Bij beoordelen van de studies volgens GRADE is de bewijskracht matig voor de vergelijking tussen Tegretol en generiek carbamazepine, er zijn punten afgetrokken vanwege imprecisie (laag aantal events). Bij de vergelijking tussen Dilantin en generiek (fenytoïne, epsolin, eptoin, epileptin), en tussen Depakine en generiek valproaat, zijn extra punten afgetrokken vanwege indirectheid. De bewijskracht is in dit geval laag omdat in slechts één studie een directe vergelijking tussen deze middelen wordt gemaakt. Door de geringe omvang van de RCTs kan een klein verschil in effectiviteit tussen specialité en generieke middelen niet worden uitgesloten. Door de korte duur van de RCTs kan ook geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen in effectiviteit op de langere termijn. Tenslotte ontbreken studies van recent op de markt gekomen anti-epileptica.

In beide systematische reviews worden naast RCTs ook observationele studies geanalyseerd (Kesselheim et al., 2010; Yamada & Welty, 2011). Hierin wordt gekeken naar niet-gevalideerde indirecte uitkomstmaten, zoals de frequentie waarmee de medicatie van patiënten wordt aangepast (‘switchback rates’), of de mate waarin epilepsiepatiënten aanspraak maken op de gezondheidszorg, voor en na introductie van een generiek alternatief. De relatie tussen deze indirecte uitkomstmaten en de effectiviteit van anti-epileptica in het reduceren van de aanvalsfrequentie is onduidelijk. Een hoge switchback frequentie na de introductie van een generiek anti-epilepticum kan het gevolg zijn van een sterke voorkeur van patiënten mede ingegeven door berichtgeving in de media en anekdotisch bewijs. Een toename in het aantal doktersbezoeken na introductie van een generiek anti-epilepticum kan het gevolg zijn van een meer intensieve begeleiding van de arts of angsten bij de patiënt zoals gebruikelijk bij de overgang op een nieuw middel. Geen van de observationele studies houdt voldoende rekening met bovenstaande en overige potentiële confounders, en de resultaten kunnen niet zonder meer gebruikt worden ter ondersteuning van de stelling dat er een verschil in effectiviteit zou bestaan tussen specialité en generieke middelen.

In een case-crossover studie is gekeken naar het risico van aanvalsgerelateerde gebeurtenissen, gerelateerd aan het doorgeven van hetzelfde generieke anti-epilepticum versus het wisselen van fabrikant voor dat generieke anti-epilepticum (Kesselheim et al., 2016). Hiertoe werd van 83.001 patiënten met epilepsie die een generiek anti-epilepticum gebruikten en vanwege een epileptische aanval de eerste hulp bezochten of opgenomen werden, data uit twee grote Amerikaanse databases gebruikt. Patiënten fungeerden hierbij als hun eigen controlegroep.

Herhaling van hetzelfde generieke anti-epilepticum was geassocieerd met een toename van 8% in de odds/kans op een aanvalsgerelateerde gebeurtenis (odds ratio (OR): 1,08; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI): 1,06–1,11). Er werd een toename van 9% in de odds op een aanvalsgerelateerde gebeurtenis gevonden bij het switchen naar een andere fabrikant voor het betreffende anti-epilepticum (OR: 1,09; 95%-BI: 1,03–1,15). Het is de vraag of op grond van alleen de maat SEH-bezoek/-opname gezegd kan worden dat er geen toename of afname van de aanvalsfrequentie is geweest (Kesselheim, 2016).

Conclusies

Matig

Er zijn geen aanwijzingen voor een klinisch relevant verschil in effectiviteit van anti-epileptica tussen specialité en corresponderend generiek middel. Voor de langere termijn en voor moderne anti-epileptica is dit onbekend.

(Kesselheim et al., 2010; Yamada & Welty, 2011)


Laag

Er bleek geen relevant verschil te zijn in de odds voor het ontstaan van aanvalsgerelateerde events wanneer hetzelfde generieke anti-epilepticum, werd herhaald in vergelijking met switchen naar een andere fabrikant.

(Kesselheim et al., 2016)