Overwegingen

De literatuursearch leverde onvoldoende bewijs op om de keuze voor anti-epileptica bij de behandeling van epilepsie bij patiënten met een hersentumor te ondersteunen. Bij behandeling van epilepsie bij patiënten met een hersentumor hebben anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine, topiramaat) niet de voorkeur vanwege de interactie tussen anti-epileptica en chemotherapeutica en andere comedicatie (Brodie et al., 2013; Vecht & Wilms, 2010). Oberndorfer et al. (Oberndorfer et al., 2005) beschrijven een overlevingsduur die drie maanden korter is bij patiënten met een glioblastoma multiforme die worden behandeld met enzyminducerende anti-epileptica ten opzichte van patiënten die met niet-enzyminducerende anti-epileptica worden behandeld. Echter, Knudsen-Baas et al. (Knudsen-Baas et al., 2016) beschrijven een cohort van 1263 patiënten bij wie in de periode van 2004 tot en met 2010 de diagnose glioblastoom is gesteld en die anti-epileptica gebruiken. De anti-epileptica die zijn onderzocht in deze studie zijn carbamazepine, fenytoïne, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine en valproaat, dus zowel enzym-inducerende anti-epileptica als niet-enzyminducerende anti-epileptica zijn onderzocht. Het gebruik van deze zes anti-epileptica levert geen verschil op in de totale overleving. 

Voor de behandeling van epileptische aanvallen bij kinderen met hersentumoren is geen bewijs beschikbaar. Een recente studie geeft een overzicht van de verschillende anti-epileptica die in twee ziekenhuizen in Amerika worden gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen van kinderen (0 tot 19 jaar) met een hersentumor (Sogawa et al., 2009).

Hoewel er geen gerandomiseerde studies beschikbaar zijn om de keuze van anti-epileptica te sturen, zijn er voor een aantal anti-epileptica wel studies van methodologisch mindere kwaliteit beschikbaar. Deze kunnen toch richting geven aan de keuze van het anti-epilepticum dat gebruikt gaat worden om patiënten met een hersentumor en epileptische aanvallen te behandelen. Hieronder worden deze studies per anti-epilepticum beschreven.

Carbamazepine

Er zijn in de onderzochte periode geen studies gevonden die de effectiviteit en/of tolerantie van carbamazepine bij de behandeling van patiënten met hersentumoren beoordelen. Carbamazepine behoort tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep. 

Fenobarbital

In Nederland wordt fenobarbital nauwelijks nog als anti-epilepticum opgestart. Daarom zal dit anti-epilepticum hier verder niet worden besproken. Bovendien behoort fenobarbital tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft dus niet de voorkeur van de werkgroep.

Fenytoïne

In de retrospectieve studie van Merrell et al. (Merrell et al., 2010) wordt het effect van levetiracetam (n=51) vergeleken met dan van fenytoïne (n=25) bij patiënten met een glioom en tenminste één epileptische aanval. Er was geen verschil in aantal epileptische aanvallen. In de levetiracetamgroep traden minder bijwerkingen op (6% vs 20%, p=0.106). Fenytoïne behoort tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep. 

Lamotrigine

Er zijn in de onderzochte periode geen studies gevonden die de effectiviteit en tolerantie van lamotrigine bij de behandeling van patiënten met hersentumoren beoordelen (Vecht & Wilms, 2010). Lamotrigine behoort tot de eerste keus anti-epileptica bij de behandeling van focale epileptische aanvallen (zie Anti-epileptica) en behoort niet tot de enzyminducerende anti-epileptica. Derhalve is de werkgroep van mening dat lamotrigine als eerste keus anti-epilepticum gebruikt kan worden bij de behandeling van patiënten met hersentumoren.

Levetiracetam

Een gerandomiseerde, open-label studie toonde aan dat levetiracetam een vergelijkbare aanvalsvrijheid opleverde als behandeling met  fenytoïne bij patiënten met een glioom (Lim et al., 2009). Daarnaast zijn er 9 observationele studies gevonden die het effect van levetiracetam als monotherapie, als add-on behandeling of beide onderzochten (Bahr et al., 2012; Dinapoli et al., 2009; Maschio et al., 2006; Maschio et al., 2011; Merrell et al., 2010; Newton et al., 2007; Rosati et al., 2010; Usery et al., 2010; Wagner et al., 2003). Drie studies zijn in hetzelfde centrum uitgevoerd (Dinapoli et al., 2009; Maschio et al., 2006; Maschio et al., 2011). Hierbij is het niet duidelijk of een deel van de populatie van de studie van Dinapoli et al. (2009) overlapt met de patiënten over wie wordt gerapporteerd door Maschio et al. (2011). Alle studies zijn open label-studies. Aanvalsvrijheid werd verkregen bij het merendeel van de patiënten, danwel een reductie van meer dan 50% in aanvalsfrequentie. Als belangrijkste bijwerkingen worden somnolentie, rusteloosheid, hoofdpijn, moeheid, duizeligheid, misselijkheid/braken en psychose gemeld. In de studie van Merrell et al. (Merrell et al., 2010) wordt retrospectief het effect van levetiracetam (n=51) versus fenytoïne (n=25) vergeleken bij patiënten met een glioom en tenminste één epileptische aanval. Er was geen verschil in aantal epileptische aanvallen. In de levetiracetam groep traden minder bijwerkingen op (6% vs 20%, p=0.106). De mogelijkheid om levetiracetam intraveneus toe te dienen bij een status epilepticus biedt voordelen ten opzichte van andere anti-epileptica (van Breemen et al., 2009). In een studie door Happold et al. (Happold, et al., 2016) wordt een gepoolde analyse verricht op drie prospectieve klinische studies bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd glioblastoom, die werden behandeld met chemoradiatietherapie (temozolomide en radiotherapie). Het gebruik van levetiracetam in combinatie met chemoradiatietherapie leidt niet tot een langere progressievrije overleving en verbetert ook de totale overleving niet. 

Gabapentine

In de studie van Perry en Sawka (Perry & Sawka, 1996) werden 14 patiënten met een hersentumor behandeld met add-on gabapentine vanwege aanhoudende epileptische aanvallen ondanks behandeling met ten minste één anti-epilepticum. Tijdens de follow-up periode van twee jaar overleden zeven patiënten door ziekteprogressie. Alle patiënten hadden tenminste 50% afname van hun aanvalsfrequentie. Door één patiënt werd slaperigheid als bijwerking van de gabapentine gemeld.

Oxcarbazepine

Maschio et al. (Maschio et al., 2009) beschrijven in hun studie retrospectief twee groepen van 35 patiënten met een hersentumor die van 1995 tot 2005 werden behandeld met traditionele anti-epileptica (fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, valproaat) of oxcarbazepine (van 2002 tot 2007). De effectiviteit en tolerantie van deze behandeling werd vergeleken tussen beide groepen. Echter bij deze vergelijking zijn een aantal methodologische kanttekeningen te plaatsen. Vooral de verschillende perioden waarin de geselecteerde patiënten zijn behandeld, de retrospectieve aard van de studie en het feit dat een deel van de patiënten is omgezet naar oxcarbazepine vanwege bijwerkingen door een ander anti-epilepticum. Derhalve worden alleen de resultaten van de behandeling met oxcarbazepine hier weergegeven. In de oxcarbazepinegroep waren 22 (63%) patiënten aanvalsvrij aan het einde van de follow-up periode. Vier (11%) patiënten hadden bijwerkingen tijdens het gebruik van oxcarbazepine: één patiënt had lichte en reversibele bijwerkingen (lichte uitslag en levertoxiciteit) en drie patiënten hadden ernstige bijwerkingen (huiduitslag, hoofdpijn). In 2012 heeft dezelfde onderzoeksgroep (Maschio et al., 2012) gerapporteerd over een prospectieve studie. In deze studie worden 25 patiënten beschreven die zijn behandeld met oxcarbazepine. Slechts tien patiënten voltooiden de follow-up periode van 12 maanden. Hiervan waren vijf (50%) patiënten aanvalsvrij. Bij een intention-to-treat analyse bleken tien patiënten (40%) aanvalsvrij. Bijwerkingen werden door zeven patiënten (28%) gerapporteerd, en leidden bij zes patiënten tot het stoppen van de oxcarbazepine. Bijwerkingen die gemeld werden, waren huiduitslag, verwardheid en duizeligheid. De huiduitslag was ernstig bij vier patiënten. Deze patiënten ondergingen allen tevens radiotherapie. Dit is een signaal dat voorzichtigheid geboden is bij de combinatie van oxcarbazepine en radiotherapie (Maschio et al., 2010). Oxcarbazepine behoort tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep. 

Pregabaline

Novy et al.(Novy, Stupp, & Rossetti, 2009) rapporteren in hun studie over negen patiënten met een hersentumor met pregabaline monotherapie of als add-on behandeling. Tijdens de follow-up periode (2-19 maanden, gemiddeld 5 maanden) overleden drie patiënten door hun hersentumor. Alle patiënten hadden tenminste een aanvalsreductie van 50%. Zes patiënten waren aanvalsvrij. Bijwerkingen die werden gemeld waren moeheid, perifeer oedeem en erectiestoornissen.

Topiramaat

In twee observationele studies is de effectiviteit van topiramaat onderzocht. In een prospectieve studie bij zowel patiënten met primaire hersentumoren als hersenmetastasen (n=45) zorgde behandeling met topiramaat voor aanvalsvrijheid bij 55.6%. 20% had meer dan 50% afname van de aanvalsfrequentie en 24.4% had een stabiele aanvalsfrequentie. Bijwerkingen die leidden tot stoppen van topiramaat (n=3) waren cognitieve bijwerkingen en gewichtsverlies (Maschio et al., 2008). In een retrospectieve studie bij 54 patiënten met een laaggradige hersentumor werden 14 patiënten behandeld met topiramaat monotherapie en de overigen met polytherapie (Lu et al., 2009). Monotherapie met topiramaat zorgde bij 86% voor een afname van de aanvalsfrequentie van meer dan 50% en bij 71% voor aanvalsvrijheid gedurende één jaar follow-up. Topiramaat behoort tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep. 

Valproaat

Valproaat is een niet-enzym inducerend anti-epilepticum dat bij focale epileptische aanvallen als eerste keus middel wordt beschouwd (zie ook > Anti-epileptica > Welk anti-epilepticum > Focale aanvallen). Een verhoogd bloedingsrisico, dat als argument aangevoerd kan worden door neurochirurgen om peri-operatief geen valproaat te gebruiken, werd in retrospectieve studies niet vastgesteld (Anderson et al., 1997; Psaras et al., 2008). Valproaat heeft een complexe invloed op de tumorcelproliferatie, waarbij zowel stopzetten van de celcyclus kan optreden als tumorproliferatie. Preklinisch onderzoek toont een remmend effect van valproaat aan op DNA-repair mechanismen. Hierdoor kan het cytotoxische effect van chemotherapie of radiotherapie versterkt worden (Berendsen et al., 2012; Van Nifterik et al., 2012). Weller et al. (Weller et al., 2011) hebben retrospectief de gegevens bekeken van patiënten met een glioblastoom die tussen 2000 en 2002 deelnamen aan een studie waarin radiotherapie werd vergeleken met chemoradiotherapie (temozolomide in combinatie met radiotherapie gevolgd door behandeling met temozolomide). In beide groepen werd het anti-epilepticagebruik geregistreerd. In de groep die werd behandeld met chemoradiotherapie hadden de patiënten die werden behandeld met valproaatmonotherapie een significant betere mediane overleving (17 maanden, versus 14 maanden bij patiënten zonder anti-epileptica en eveneens 14 maanden bij patiënten met alleen enzyminducerende anti-epileptica). In de groep die alleen behandeld werd met radiotherapie werd geen significant verschil gevonden in overleving. In de groep behandeld met adjuvant temozolomide en valproaat hadden patiënten vaker een trombocytopenie, neutropenie en leukopenie dan patiënten zonder anti-epilepticum of met een enzyminducerend anti-epilepticum. Tsai et al. (Tsai et al., 2012) beschrijven 102 patiënten met een glioblastoom die worden geopereerd en van wie het merendeel vervolgens wordt behandeld met chemoradiatie therapie. 32% van de patiënten werd behandeld met valproaat. In een univariate analyse werd overleving beïnvloed door leeftijd, type chirurgie, radio- en chemotherapie en behandeling met valproaat. Bij multivariate analyse bleven alleen type chirurgie en chemotherapie over. De meest gemelde bijwerkingen van valproaat zijn misselijkheid/braken (33%), trombocytopenie (33%),  lichte leverenzymstijgingen (27%) en huiduitslag (24%). Er traden geen bloedingscomplicaties op.

Redjal et al. (Redjal et al., 2016) beschrijven retrospectief 359 patiënten met een glioom graad II, III of IV die in de periode van 1997 tot 2013 werden behandeld met temozolomide en een anti-epilepticum. Bij patiënten met een glioblastoom verlaagt behandeling met valproaat het risico op tumorprogressie of overlijden met 28%. Deze relatie blijkt dosisafhankelijk te zijn. Echter, bij patiënten met een glioblastoom graad II of III leidt behandeling met valproaat juist tot een verhoogd risico op tumorprogressie of overlijden met 118%.

Happold et al. (Happold et al., 2016) voerden een gepoolde analyse op vier prospectieve klinische studies bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd glioblastoom, die werden behandeld met chemoradiatie therapie (temozolomide en radiotherapie). Het gebruik van valproaat in combinatie met chemoradiatietherapie leidt niet tot een langere progressievrije overleving en verbetert ook de totale overleving niet. 

Concluderend is er bij patiënten met een glioblastoom mogelijk een beschermend effect van de combinatie van valproaat en chemoradiatietherapie met temozolomide. Bij patiënten met een graad II of III glioom lijkt behandeling met valproaat juist een nadelig effect te hebben. Het is ook de vraag of de dosering van valproaat zoals deze wordt gebruikt ter preventie van epileptische aanvallen hoog genoeg is om een anti-tumoreffect uit te oefenen. De bewijskracht van bovengenoemde studies is echter laag. Derhalve is de werkgroep van mening dat op basis van deze bevindingen geen voorkeur kan worden gegeven aan valproaat boven lamotrigine en levetiracetam.