Overwegingen

In de NICE-richtlijn van 2012 en de ILAE-richtlijn van 2010 wordt globaal beschreven in welke gevallen genetisch onderzoek zinvol kan zijn. De werkgroep maakt een onderscheid in drie algemene doelen van genetisch onderzoek: het stellen van een diagnose, het beantwoorden van erfelijkheidsvragen en het onderzoeken van de therapeutische mogelijkheden. Met dit laatste doel wordt met name het onderzoeken van de werking en bijwerkingen van anti-epileptica beoogd, maar wellicht worden ook andere vormen van behandeling mede bepaald door genetische factoren. 

Bijwerkingen kunnen naar aard worden onderscheiden in:

  • Averechts effect (meer, andere of ernstiger aanvallen).
  • Bijwerkingen op doelorgaan (centrale zenuwstelsel).
  • Bijwerkingen op andere organen.

Waar de eerste twee deels kunnen samenhangen met farmacokinetiek, farmacodynamiek en mogelijk de etiologie van de aandoening, zullen bijwerkingen op andere organen dan het centrale zenuwstelsel vooral bepaald worden door genetische determinanten van farmacokinetiek, de betreffende organen en het immuunsysteem (in het bijzonder MHC/HLA).  

De kans op een erfelijke component is groter in bepaalde patiëntengroepen. Daarom moet genetisch onderzoek / verwijzing naar een klinisch geneticus volgens de werkgroep expliciet overwogen worden in de volgende gevallen:

  • Bij erfelijkheidsvragen van patiënt of familie.
  • Bij epilepsie plus:
    • dysmorfie;
    • aangeboren afwijkingen;
    • mentale retardatie of regressie;
    • psychosen / psychiatrische gedragsmatige stoornissen (bv. autisme).
    • andere aanvalsgewijze neurologische aandoeningen bij patiënt zelf of in de familie (bijvoorbeeld migraine, episodische ataxie en paroxysmale dyskinesie)
  • Bij epilepsie in de familie.
  • Bij bloedverwantschap tussen ouders.
  • Bij patiënten afkomstig uit een genetisch geïsoleerde bevolkingsgroep.
  • Bij (verdenking op) bijzondere epilepsiesyndromen (voorbeelden hiervan zijn neonatale convulsies zonder andere aanwijsbare oorzaak (KCNQ2, KCNQ3),  koortsgevoelige epilepsie syndromen als Dravet syndroom en GEFS+ (SCN1A, SCN1B, SCN2A, GABRG2), aanwijzingen voor een erfelijke stofwisselingsziekte als pyridoxine / pyridoxaalfosfaatafhankelijkheid, ceroid lipofuscinoses, en Lafora body disease, en nonconvulsieve status epilepticus met mentale stagnering/deterioratie (mozaïek ring chromosoom 20)).
  • Bij verdenking op facomatose.
  • Bij progressie van het ziektebeeld.
  • Bij patiënten met een kinderwens.
  • Wanneer tenminste één van de vier voorouders of één van de ouders van Aziatische afkomst is, dient vanwege het verhoogde risico in deze populatie een HLA-typering (HLA-B*1502) te worden gedaan voorafgaand aan een eventuele behandeling met carbamazepine ter preventie van Stevens Johnson syndroom / toxische epidermale necrolyse. Bij patiënten bij wie klinische verdenking op een mitochondriële stofwisselingsstoornis bestaat, dient voorafgaand aan behandeling met valproaat DNA-onderzoek naar afwijkingen in het POLG-gen te worden overwogen.

Wanneer er een verdenking is op een bijzonder epilepsiesysndroom, is het mogelijk om meer gericht genetisch onderzoek aan te vragen. Dit kan bijvoorbeeld wanneer op klinische gronden verdenking rijst op specifieke monogenetische of chromosomale oorzaken. Bij verdenking op een chromosomale oorzaak hebben array-CGH en SNP-array het klassieke chromosomenonderzoek vervangen, met een veel hogere opbrengst in termen van vastgestelde pathogene afwijkingen. Met SNP-array wordt tevens inzicht verkregen in de mate van homozygotie in het genoom. Dit kan nuttige informatie opleveren in geval van verdenking op een autosomaal recessieve aandoening of soms uniparentele isodisomie. Het klassieke chromosomenonderzoek al dan niet gecombineerd met FISH-onderzoek van interfase kernen blijft wel geïndiceerd bij verdenking op ring chromosoom 20 epilepsiesyndroom, omdat de array gebaseerde methodes chromosomaal mozaicisme slechts tot een bepaald niveau kunnen detecteren. 

In toenemende mate worden next generation sequencing (NGS) panels van bijvoorbeeld epilepsiegenen of genen betrokken bij neuronale migratiestoornissen toegepast, waarmee tientallen tot honderden genen in een keer kunnen worden geanalyseerd. In geval van een of meer pathogene of onbekende genvarianten zal segregatie-onderzoek bij de ouders van de patiënt en eventueel overige familieleden nodig zijn. Het is van belang de ouders hierover van tevoren te informeren en bij het onderzoek te betrekken. Daarbij moet ook aandacht worden gegeven aan het vaak moeilijke onderscheid tussen ziekteveroorzakende mutaties, varianten die een genetische risicofactor vormen, mutaties die geclassificeerd worden als neutrale polymorfismen en varianten van onzekere betekenis. In geval van een schijnbaar de novo variant moet altijd rekening worden gehouden met de mogelijkheid van somatisch en gonadaal mozaïcisme bij een van de ouders die niet in DNA uit witte bloedcellen aantoonbaar hoeft te zijn. Daarom wordt in het algemeen bij een schijnbaar de novo variant steeds uitgegaan van een empirisch verhoogde herhalingskans voor een volgend kind in de orde van grootte van 1-3%.  Er zijn nog te weinig data om per ziektebeeld of mutatie de herhalingskans in geval van mozaïcisme precies  te bepalen, zodat die hoger of lager dan de hier genoemde 1-3% kan liggen. Consultatie van de klinisch geneticus is steeds gewenst.

Naast NGS-panels met een selectie van genen wordt ook Whole Exome Sequencing (WES) in toenemende mate toegepast. WES wordt ook steeds meer toegepast zonder voorafgaand onderzoek met een NGS-panel. Hierbij wordt in eerste instantie alleen naar reeds bekende epilepsiegenen gekeken. Voordeel is dat er bij bekend worden van nieuwe epilepsiegenen makkelijk een update gemaakt kan worden c.q. deze genen gemakkelijk aan het panel kunnen worden toegevoegd. Daarnaast is er de mogelijkheid van een open exoomanalyse wanneer analyse van de bekende epilepsiegenen geen verklaring oplevert. Bij de aanvraag van een open exoomanalyse moet vooralsnog altijd een klinisch geneticus betrokken zijn. Het onderzoek kan zich beperken tot alleen de patiënt maar voor het meest kansrijke resultaat is gelijktijdige vergelijking met WES van beide ouders nodig (Trio-analyse). Verder moet rekening gehouden worden met het vinden van onverwachte genetische oorzaken van andere ziekten, waaronder mogelijk ook ziekten die pas op latere leeftijd tot uiting komen. Het kan daarbij gaan om andere ziekten bij patiënt en/of een van de ouders, die al dan niet behandelbaar zijn, of waarvoor al dan niet preventieve maatregelen mogelijk zijn, vaak ook met mogelijke implicaties voor reproductieve beslissingen van patiënt, ouders of familieleden. NGS en WES vergen dan ook nauw overleg tussen behandelend specialist en klinisch geneticus en vooralsnog in de regel verwijzing naar een klinisch geneticus. Voor WES is “written informed consent” van patiënt en ouders dan ook een vereiste.

Telkens dient bedacht te worden dat sporadisch (niet-familiair) voorkomen van een aandoening een monogenetische of chromosomale oorzaak niet uitsluit, wat kan samenhangen met de overerving, non-penetrantie, imprinting, de novo mutatie, etc.

Naar de mening van de werkgroep is er vooralsnog geen indicatie voor genetisch onderzoek:

  • Bij veel voorkomende vormen van epilepsie zonder een of meer van bovenvermelde criteria.
  • Voor het bepalen van standaard herhalingsrisico’s voor IGE (idiopatisch gegeneraliseerde epilepsie) en LGE.

Meestal is hier sprake van multifactoriële of polygenetische overerving, dus met meerdere genetische risicofactoren, waardoor het niet mogelijk is om met zekerheid een uitspraak te doen over de herhalingskans en de klinische expressie en het bij een globale schatting van de risico’s moet blijven.